Biopatologia

I GIST appartengono ad una linea istogenetica peculiare, distinta da quella dei leiomiosarcomi e ascrivibile al sistema delle cellule di Cajal del tubo gastroenterico. Si caratterizzano per una recidività correlata all'indice mitotico ed alle dimensioni iniziali, con tendenza alla diffusione elettivamente peritoneale ed epatica.

Dal punto di vista istopatologico si classificano in tumori a "cellule fusate" (il piu' frequente), "epiteliodi" o "misto".

Quasi tutti i GIST (75-80%) presentano mutazioni nel recettore transmembrana c-kit ad attività tirosin-kinasica. La maggior parte delle mutazioni (70%) coinvolgono il dominio juxtamembrana (esone 11) e consistono in delezioni o inserzioni in frame e/o mutazioni missenso. Altre mutazioni interessano anche i domini extracellulari (20%) di c-kit (esoni 8 e 9) e i domini kinasici I e II (10%) (esoni 13 e 17 rispettivamente). Dei 20-25% dei GIST che non hanno mutazioni in c-kit, circa l’8% presentano mutazioni in un recettore tirosin-kinasico omologo a c-kit, Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRA). I siti di mutazione di PDGFRA coinvolgono gli esoni 12, 14 e 18. Complessivamente l’85-90% dei GIST presentano mutazioni in c-kit o PDGFRA.

Il legame del ligando di KIT (Stem Cell Factor, SCF) a c-kit o PDGFRA causa l’attivazione dei rispettivi domini tirosin-kinasici e la fosforilazione di molecole segnale a valle dei recettori coinvolte nella promozione dei processi di crescita e sopravvivenza cellulare.

Anticorpi diretti contro c-kit (CD117) sono ampiamente utilizzati in immunoistochimica per l'identificazione e la diagnosi di GIST. L'anticorpo per c-kit (CD117) utilizzato nell'ambito di un pannello comprendente CD34, S-100, desmina e actina muscolare liscia, consente di differenziare i GISTs da tumori neurali e della muscolatura liscia.

La mutazione più frequente di c-kit interessa il dominio juxtamembrana (esone 11), ed è responsabile della attivazione spontanea del recettore c-KIT. Mutazioni nel dominio kinasico II, che sono le mutazioni più frequenti in PDGFRA (esone 18), cambiano il loop di attivazione, che regola conformazionalmente la tasca di legame dell’ATP. Mediante questi ed altri meccanismi, mutazioni di c-kit e PDGFRA promuovono continuamente lo stmolo oncogenico dei GIST.

Le mutazioni di c-kit si associano ad un livello elevato di attivazione e fosforilazione, ma a sostegno del ruolo centrale di tale molecola nella patogensesi dei GIST, è il fatto che c-kit può risultare attivato anche in quei rari casi (5-10%) in cui il gene non è mutato.

Il trattamento dei pazienti con GIST avanzato è stato rivoluzionato dall’introduzione in clinica di imatinib. Recenti studi clinici hanno mostrato che la presenza e la localizzazione delle mutazioni in c-kit e PDGFRA correlano con la risposta ad Imatinib. Per esempio, pazienti con mutazioni nell’esone 9 o 11 di c-kit mostrano rispettivamente il 45% e l’85% di risposta al trattamento con imatinib. Al contrario, pazienti con la più comune mutazione di PDGFRA (D842V) non mostrano risposta ad imatinib (la cosiddetta resistenza primaria) mentre pazienti con altre mutazioni di PDGFRA mostrano percentuali di risposta variabile. Pazienti senza mutazioni in c-kit o PDGFRA rispondono poco ad imatinib.

Lo sreening mutazionale è utile per identificare i pazienti resistenti ad imatinib e che possono trarre beneficio da sunitinib, un inibitore tirosin kinasico di seconda generazione recentemente approvato per i pazienti che non rispondono ad Imatinib. Studi clinici recenti hanno mostrato che lo screening mutazionale è utile non solo per predire i pazienti resistenti ad imatinib ma anche per scegliere la dose ottimale di farmaco. In particolare, la durata di stabilizzazione di malattia è significativamente più lunga per pazienti che presentano mutazioni nell’esone 9 di c-kit se si somministra un’elevata dose di farmaco (800 mg al giorno anziché 400), mentre questa dose non ha impatto sui pazienti che hanno altre mutazioni di c-kit o PDGFRA.