Biopatologia

I GIST appartengono ad una linea istogenetica peculiare, distinta da quella dei leiomiosarcomi e ascrivibile al sistema delle cellule di Cajal del tubo gastroenterico.

Dal punto di vista morfologico, i GIST si suddividono in GIST a cellule fusate (70-80% dei GIST), a cellule epitelioidi e a cellularità mista, anche se tale sottoclassificazione non ha rilevanza clinica.

Il 75-80% dei GIST è caratterizzato dalla presenza di mutazioni a carico del proto-oncogene tirosin-chinasico KIT, le quali sono responsabili dell’attivazione costitutiva ligando-indipendente del recettore. KIT appartiene alla famiglia dei recettori tirosin-chinasici di tipo III, costituiti da una porzione extracellulare, una tras-membrana e una intracellulare. La maggior parte delle mutazioni interessa la porzione trans-membrana del recettore, codificata dall’esone 11. Tali mutazioni includono delezioni in-frame, inserzioni, sostituzioni, o combinazioni di queste. Le delezioni sembrano essere associate a una sopravvivenza libera da progressione e globale più breve rispetto alle altre mutazioni a carico dell’esone 11. In particolare le delezioni che interessano il codone 557 e/o 558 sembrano conferire un comportamento biologico più aggressivo. Circa l’11% dei GIST presenta una mutazione a carico del dominio extracellulare di KIT, costituita dall’inserzione di 6 nucleotidi a livello dell’esone 9 responsabile di una duplicazione amminoacidica (Ala-Tyr). Tale mutazione si associa a tumori di grosse dimensioni del piccolo intestino, il cui profilo di espressione genica differisce dai GIST con mutazioni a carico dell’esone 11. In circa 1-2% dei casi, un tempo erroneamente classificati come GIST KIT/PDGFRA WT, sono state descritte mutazioni a carico dell’esone 8 di KIT. Ancora meno comuni e descritte in meno dell’1% dei casi, sono le mutazioni a carico del loop di attivazione codificato a livello dell’esone 17 e a carico della tasca dell’ATP codificata a livello dell’esone 13, spesso secondarie.

Circa il 35% dei GIST privi di mutazioni a carico di KIT presenta mutazioni attivanti PDGFRA, appartenente come KIT alla famiglia dei recettori tirosin-chinasici; tali mutazioni possono interessare più frequentemente il loop di attivazione codificato a livello dell’esone 18, oppure il dominio trans-membrana codificato a livello dell’esone 12 o la tasca di legame dell’ATP codificata a livello dell’esone 14. A supporto della loro analogia funzionale, le mutazioni di KIT e PDGFRA sono mutualmente esclusive.

Circa l’85% dei GIST pediatrici e il 10-15% dei GIST dell’adulto non presenta mutazioni né a carico di KIT né di PDGFRA e per tale motivo sono definiti Wild-Type. Possono essere sporadici o legati a forme ereditarie sindromiche. Nonostante l’assenza di mutazioni attivanti, anch’essi presentano un’attivazione costitutiva di KIT, anche se il meccanismo a oggi non è ancora noto. Negli ultimi anni, attraverso il susseguirsi di numerosi studi di biologia molecolare, è emerso come i GIST KIT/PDGFRA WT rappresentino un insieme di entità estremamente eterogenee sotto il profilo sia biologico che clinico.

In virtù del suo ruolo predittivo certo di risposta al trattamento, l’assetto mutazionale deve essere effettuato di routine al momento della diagnosi, in quanto permette di identificare quei GIST portatori della mutazione D842V dell’esone 18 di PDGRFA, che conferisce resistenza primaria ad imatinib, oppure portatori della mutazione all’esone 9 di KIT, maggiormente sensibile al dosaggio raddoppiato di imatinib.
Lo stato mutazionale sembrerebbe influenzare anche la risposta a sunitinib. È stato, infatti, dimostrato come i pazienti in trattamento con sunitinib con mutazione primitiva a carico dell’esone 9 di KIT o KIT/PDGFRA WT abbiamo una sopravvivenza libera da progressione significativamente superiore a quella dei pazienti con mutazione a carico dell’esone 11 di KIT .
Analogamente pazienti con mutazione a carico dell’esone 11 di KIT, con mutazione secondaria all’esone 17 di KIT o SDH-deficient presentano un beneficio maggiore in termini di PFS rispetto agli altri sottogruppi a regorafenib, approvato nel trattamento dei GIST non resecabili o metastatici dopo progressione di malattia o intolleranti al trattamento precedente con imatinib e sunitinib.