Trattamento

Il trattamento standard per i GIST localizzati ed operabili è rappresentato dalla chirurgia, che si è dimostrata avere un impatto sulla sopravvivenza a lungo termine. L’obiettivo della chirurgia è la resezione completa a residuo zero (R0) del tumore, con la pseudocapsula intatta; questo è un aspetto critico, in quanto la rottura tumorale rappresenta un fattore prognostico negativo indipendente.
Per quanto riguarda le tecniche chirurgiche adottate, esse dipendono strettamente dalla sede d’insorgenza della neoplasia e dalle sue dimensioni: nei casi più auspicabili di lesioni di piccole dimensioni e in sedi facilmente accessibili, si praticano resezioni limitate che possono anche essere effettuate per via laparoscopica; in caso invece di lesioni di grosse dimensioni e in sedi difficilmente raggiungibili, sono necessarie resezioni ampiamente demolitive e per le quali s’impone una chirurgia “a cielo aperto”.
Indipendentemente dalla sede e dalle dimensioni tumorali, la bassa frequenza di diffusione linfonodale (0%-15% dei casi) non giustifica la linfadenectomia regionale sistematica, a meno che, ovviamente, non vi sia infiltrazione macroscopicamente evidente, caso in cui si procederà all’escissione solo delle stazioni interessate.
Dopo la sola chirurgia, il tempo mediano di recidiva è compreso tra 7 mesi e 2 anni e solamente il 10% dei pazienti rimane libero da malattia dopo un prolungato follow-up. La sede più frequente di metastasi è il fegato (65% dei casi), seguito dal peritoneo (20% dei casi), mentre molto più rare sono le localizzazioni a livello linfonodale (6% dei casi), scheletrico (6% dei casi) o polmonare (2% dei casi).
Attualmente le linee guida dell’ESMO vi è indicazione ad effettuare una terapia adiuvante con imatinib della durata di 3 anni per i GIST ad alto rischio di recidiva, mentre non è considerata necessaria per i GIST a basso rischio. Quando il rischio è intermedio la scelta deve essere valutata caso per caso e condivisa con il paziente.

Nei GIST ritenuti non operabili, o localizzati in sedi anatomiche per cui sarebbe necessaria una chiurgia molto demolitiva (GIST rettali o esofagei) deve esssere considerato un trattamento pre-operatorio ad intento citoriduttivo con imatinib, riservando la chirurgia dopo aver ottenuto la massima risposta al trattamento.

Prima dell’avvento di imatinib, il trattamento medico dei GIST avanzati e/o inoperabili si basava su schemi chemioterapici utilizzati nel trattamento degli altri sarcomi, con un tasso di risposte inferiore al 10%, un tempo mediano alla progressione di soli 3-4 mesi e nessun vantaggio in termini di sopravvivenza. La scoperta e l’introduzione nella pratica clinica degli inibitori tirosin-chinasici hanno rappresentato un progresso notevole nel trattamento dei GIST, consentendo di ottenere tassi elevati di risposta alla terapia, modificando radicalmente la storia naturale e la prognosi dei pazienti affetti da questa malattia.

Ad oggi i farmaci approvati nel trattamento dei GIST in fase avanzata sono i seguenti:

Imatinib: inibitore selettivo dei recettori tirosin-chinasici KIT, PDGFRA e Bcr/Abl, approvato dalla FDA in febbraio 2001 come prima linea standard di trattamento dei GIST localizzati inoperabili o metastatici. Il suo meccanismo di azione si esplica attraverso il suo legame a livello della tasca deputata ad accogliere l’ATP (agente ATP-mimetico), impedendo così l’idrolisi del dominio tirosin-chinasico del recettore e bloccando tutte le vie di trasduzione del segnale a valle.
Dopo la dimostrazione pre-clinica che imatinib fosse in grado di inibire l’attività del recettore tirosin-chinasico KIT e i risultati ottenuti nel trattamento della Leucemia Mieloide Cronica (CML), Joensuu e colleghi furono i primi a pubblicare l’aneddotico caso di una paziente affetta da GIST metastatico trattata con sorprendente successo con imatinib. L’eccezionale risultato ottenuto in quella paziente, portò allo sviluppo di due studi di fase I/II, che, su 148 e 36 pazienti rispettivamente, riportarono un tasso di risposte obiettive maggiore del 50%, associato ad una percentuale di risposte minori precoci o di stabilizzazione di malattia superiori al 25%. Questi risultati rappresentarono un tale progresso nella terapia dei GIST avanzati, che divenne non-etico disegnare studi di fase III con un braccio di non-trattamento.
Il dosaggio raccomandato di imatinib è di 400 mg/die fino a progressione di malattia. Nel sottogruppo di pazienti portatori della mutazione a carico dell’esone 9 di KIT, il dosaggio raccomandato è di 800 mg/die, alla luce degli studi di correlazione tra il genotipo e l’outcome clinico, che hanno dimostrato un netto vantaggio in termini di response rate (67% vs 17%) nel braccio trattato con il doppio della dose standard.
Il trattamento dovrebbe essere continuato indefinitamente poiché l’interruzione del trattamento è generalmente seguita da una rapida progressione del tumore, anche in caso di risposta completa o asportazione chirurgica delle lesioni secondarie.
In caso di progressione, l’approccio standard è l’aumento della dose di imatinib a 800 mg/die, fatta eccezione per i pazienti portatori di mutazioni resistenti al farmaco o che siano stati trattati con imatinib 800 mg/die fin dall’inizio.

Sunitinib: inibitore multitirosin-chinasico dei recettori KIT, PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3, FLT3, CSF-1R, RET, approvato nel 2006 per il trattamento dei pazienti affetti da GIST avanzato/metastatico resistenti o intolleranti ad imatinib.
Il suo meccanismo di azione si esplica attraverso la duplice inibizione di bersagli specificamente coinvolti nella patogenesi dei GIST quali KIT e PDGFRA e di bersagli coinvolti nell’angiogenesi tumorale con conseguente effetto anti-angiogenetico.
Nello studio di fase III che ha portato alla sua approvazione, sunitinib si è dimostrato vantaggioso sia in termini di controllo di malattia, con un guadagno statisticamente significativo del tempo alla progressione (27.3 vs 6.4 settimane, p < 0.0001) che di sopravvivenza globale rispetto al braccio di non trattamento. Nonostante il fatto che nello studio registrativo il sunitinib sia stato somministrato secondo la schedula intermittente (50 mg per 4 settimane seguite da 2 settimane di interruzione), il dosaggio ad oggi in uso nella pratica clinica è di 37.5 mg/die ad assunzione continuativa, in considerazione della pari efficacia a fronte di un migliore profilo di tollerabilità.

Regorafenib: inibitore multitirosin-chinasico dei recettori KIT, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, RET, FGF1R, B-RAF e MAPK, che si è dimostrato attivo nei confronti di numerose linee cellulari, incluse quelle di GIST. Un successivo studio di fase II condotto su 34 pazienti affetti da GIST resistenti sia ad imatinib che a sunitinib trattati con regorafenib ha riportato una sopravvivenza libera da progressione mediana di 10 mesi. Sulla base di queste promettenti evidenze, è stato condotto uno studio multicentrico di fase III (GRID Trial) su 199 pazienti, che ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo del braccio di trattamento con regorafenib in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) (4.8 vs 0.9 mesi, p < 0.0001) nei pazienti pre-trattati affetti da GIST avanzato.

Rechallenge di IM: in caso di progressione, in assenza di ulteriori linee di trattamento approvate, il rechallenge di imatinib rappresenta un’opzione terapeutica valida, con un PFS di 1.8 mesi rispetto ai 0.9 mesi del gruppo in placebo e un profilo di tollerabilità del tutto accettabile.
Il razionale biologico alla base del rechallenge è la probabile persistenza o sviluppo di cloni di malattia sensibili al farmaco. Analogamente, il mantenimento del trattamento con un inibitore tirosin-chinasico anche in caso di progressione di malattia può rallentare la progressione, pertanto anche il proseguimento della terapia “beyond progression” specialmente in caso di beneficio clinico, rappresenta un’opzione terapeutica adottata nella pratica clinica.

Chirurgia: il ruolo della chirurgia nel trattamento dei GIST in fase avanzata di malattia è cambiato radicalmente dopo l'avvento degli inibitori tirosin-chinasici. Infatti se prima la chirurgia veniva utilizzata solo in caso di emergenza o a scopo palliativo, ad oggi invece viene sempre di più integrata al trattamento medico, soprattutto in caso di malattia in risposta o in progressione limitata. In questo setting la discussione dei singoli casi nell’ambito di un team multidisciplinare è fondamentale