Trattamento

La chirurgia rappresenta il trattamento principale per i GIST localizzati ed è l’unica terapia che ha dimostrato un impatto sulla sopravvivenza a lungo termine. L’obiettivo della chirurgia è la resezione completa del tumore. La resezione completa, così come il grado istologico e le dimensioni del tumore, sono fattori prognostici significativi ai fini della sopravvivenza (mediana di 46 mesi in caso di resezione completa, contro mediana di 10 mesi in caso di resezione incompleta). Le tecniche chirurgiche da adottare dipendono in modo rilevante dalla sede d’insorgenza e dalle dimensioni della neoplasia. Raramente si praticano resezioni limitate anche per via laparoscopica, ovvero in casi di lesioni piccole ed in sedi facilmente accessibili; nei casi più sfavorevoli di lesioni di grosse dimensioni ed in sedi difficilmente raggiungibili, si impongono invece resezioni demolitive e la chirurgia laparotomica. Per la bassa frequenza di diffusione linfonodale (0%-15% dei casi) non è giustificata la linfadenectomia regionale sistematica, a meno che non vi sia infiltrazione macroscopicamente evidente. Inoltre, per tutti i GIST vale la raccomandazione di manipolare con particolare attenzione la massa tumorale in considerazione della facilità di attecchimento delle cellule neoplastiche libere in peritoneo (evenienza che rende praticamente certa la recidiva dopo un intervallo di tempo più o meno breve dall’intervento). Dopo la chirurgia, la recidiva è un fenomeno frequente. Il tempo mediano alla ricorrenza è compreso tra 7 mesi e 2 anni ma solamente il 10% dei pazienti resta libero da malattia dopo un esteso follow-up. Infatti c'è possibilità di metastasi anche 20 anni dopo il primo intervento. Da qui la necessità di un follow-up praticamente a vita (o comunque per un periodo non inferiore a 10 anni) da parte di un team multidisciplinare. La sede più frequente di metastasi è il fegato (65%), segue il peritoneo (20%), molto più rara è invece la localizzazione a livello linfonodale (6%), scheletrico (6%) o polmonare (2%). Per quanto concerne le metastasi epatiche l’atteggiamento chirurgico è quello della resezione e diversi studi hanno dimostrato soddisfacenti risultati a distanza (sopravvivenza del 90% dei pazienti a 1 anno, del 58% a 3 anni e del 30% a 5 anni). I pazienti con decorso migliore sono quelli che presentano al massimo due lesioni epatiche, lesioni di diametro inferiore ai 10 cm, un lungo intervallo libero da malattia e resezioni ampie(almeno 1 lobo epatico). L’ulteriore recidiva dopo resezione epatica completa avviene tuttavia in una percentuale altissima di casi (quasi il 90%). Le recidive peritoneali tendono ad avere disseminazione superficiale e a non infiltrare gli organi. Tali caratteristiche le rendono facilmente aggredibili chirurgicamente, tuttavia una seconda recidiva, in questi casi, avviene praticamente nel 100% dei casi. Fino a pochi anni fa, per le lesioni giudicate inoperabili alla diagnosi non esistevano possibilità di trattamento alternative e la sopravvivenza mediana dei pazienti non raggiungeva l’anno, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 35%. La chirurgia veniva presa in considerazione solo in condizioni di urgenza (rottura, emorragia digestiva, occlusione) o con finalità palliative (risoluzione dei sintomi determinati dall’effetto massa). L’introduzione di imatinib mesilato (Glivec) nel trattamento dei GIST ha rivoluzionato la strategia terapeutica di questi tumori e la elevata percentuale di risposta obiettiva ha aperto la strada all’utilizzo di questo farmaco nel trattamento neoadiuvante. La terapia con imatinib ha anche aperto un dibattito sul ruolo della chirurgica per GIST inizialmente non operabili. Imatinib è una piccola molecola, che ha dimostrato la proprietà di inibire diverse tirosin kinasi, tra cui quella di c-KIT e PDGF-alfa. Imatinib è in grado di ottenere l’81,6% di risposta parziale o una stabilizzazione di malattia entro un intervallo di tempo mediano di 13 settimane. Il trattamento con imatinib è generalmente ben tollerato, infatti sono riportati solo eventi avversi di intensità medio-bassa e, in particolare, edema periorbitale e diffuso, nausea, diarrea, dolori muscolo scheletrici, astenia, rash cutanei e dolori addominali. Eventi avversi più seri, come emorragie gastrointestinali o intra-addominali soprattutto per le masse tumorali voluminose, sono rari. Sebbene la maggior parte dei pazienti affetti da GIST risponda fortemente a imatinib, una piccola percentuale (5%) mostra una resistenza primaria al farmaco e molti (14%) acquisiscono questa resistenza (resistenza secondaria) dopo alcuni mesi di trattamento, con una mediana di circa 2 anni. In entrambi i casi, i meccanismi di resistenza sembrano essere riconducibili ad alterazioni a livello molecolare. I pazienti con tumore esprimente una mutazione nell’esone 11 rispondono meglio a imatinib (83,5%) rispetto a quelli con mutazione nell’esone 9 (47,8% di risposte parziali, P=0,0006) e a quelli senza mutazioni rilevabili di KIT (0% di risposte parziali, P<0,0001). Anche il PFS è significativamente migliore per i pazienti con mutazione nell’esone 11 (PFS mediano di 687 giorni) rispetto a quelli con mutazione nell’esone 9 (PFS mediano di 200 giorni, P<0,0001) e a quelli senza mutazioni di KIT (PFS mediano di 82 giorni, P<0,0001). La sopravvivenza globale (OS) a 19 mesi è dell’85%, con differenze significative per le classi di pazienti con mutazioni sugli esoni 11, 9 (P=0,0034) o nessuna mutazione (P<0,0001). In conclusione, ad oggi il tipo di mutazione di KIT nei pazienti con GIST avanzato costituisce un fattore predittivo di risposta al trattamento con imatinib. Un’altra causa di resistenza al farmaco è rappresentata dall’amplificazione genica di c-KIT e, di conseguenza, dall’iperespressione del recettore. In questo caso è possibile che il tumore risponda, comunque, al trattamento con imatinib, ma sarà necessario utilizzare il dosaggio maggiore. Quando, invece, la resistenza è legata a mutazioni nella tasca enzimatica di KIT, il campo d’impiego di imatinib viene a ridursi fortemente, perché questo tipo di mutazione impedisce a priori al farmaco di svolgere la sua azione, poichè è modificato il sito di legame al bersaglio recettoriale. Per i pazienti intolleranti a imatinib oppure non responisivi, sono stati sviluppati nuovi inibitori delle tirosin kinasi. Sunitinib (Sutent) è un inibitore tirosin kinasico multitarget, con peculiari proprietà antiangiogenetiche. Le percentuali di risposta che sono state riportate dopo terapia con tale farmaco, sono le seguenti: 7% di risposte parziali, 58% di stabilizzazioni di malattia e 19% di progressioni. La terapia è discretamente tollerata e gli eventi avversi sono facilmente gestibili ricorrendo alla riduzione del dosaggio, alla sospensione del farmaco per brevi periodi oppure alla somministrazione del trattamento medico standard di supporto. Gli eventi avversi maggiormente riportati sono stati astenia, diarrea, rash cutanei, stomatiti, sindrome mani-piedi e ipertensione. In particolare, sunitinib induce risposte cliniche ed obiettive anche in pazienti con mutazioni di KIT a carico dell’esone 9, classicamente resistenti al trattamento con imatinib. Lo studio più approfondito dei meccanismi molecolari alla base della differente risposta ai farmaci renderanno possibile la definizione di un adeguato algoritmo di gestione dei pazienti affetti da GIST. Sono inoltre in via di sviluppo nuovi agenti tra cui il nilotinib (Tasigna) attualmente in studio per pazienti in progressione dopo sunitinib.